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Nature:從結構上揭示出mTORC1的作用機制

時間:2017-12-25 16:31:23 瀏覽:

Nature:從結構上揭示出mTORC1的作用機制

作為一種主控生長調節因子,細胞中的一種被稱作mTORC1的蛋白復合物檢測細胞何時具有足夠的用于生長和分裂的營養物。
當這種蛋白復合物遭受激活時,細胞開始制造關鍵組分,如細胞膜、DNA和細胞器。當它們經過分裂產生子細胞時,它們將需要在這些子細胞之間分配這些制造出的組分。癌細胞也需要mTORC1。事實上,很多癌癥已找到讓mTORC1基本上保持活性的方法。這有助確保它們無限制地進行細胞分裂。
多年來,科學家們一直試圖利用藥物靶向異常活躍的mTORC1以作為一種治療癌癥的方法。兩種這樣的藥物已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療某些類型的腎癌和乳腺癌。但總的來說,mTORC1靶向藥物是令人失望的。這可能是因為mTORC1是一個細胞機器中的一種龐大而又復雜的亞基。這種細胞機器是由幾種相互結合在一起的蛋白亞基形成的一種更大的組裝體。鑒于它存在著很多相互作用的亞基,這可能很難一擊命中。

 

        圖片來自Memorial Sloan Kettering Cancer Center

像很多蛋白那樣,mTORC1是一種酶,以一種精確的方式結合到靶分子上來加快化學反應。特別地,它是一種激酶,將來自ATP的磷酸基團轉移到其他的分子上。

除了這種結合ATPmTORC1亞基之外,還存在一種被稱作RAPTOR的亞基,該亞基作為一種信號鏈的一部分與其他的蛋白相互作用。mTORC1被蛋白RHEB激活,被蛋白PRAS40抑制。
 
如今,在一項新的研究中,在結構生物學家Nikola Pavletich的領導下,來自美國斯隆-凱特林研究所的研究人員解析出mTORC1的三維結構。他們利用一種被稱作低溫電鏡(cryo-EM)的技術可視化它的結構,包括它在發揮作用時的三維結構。這種超高分辨率的結構信息為設計更加有效的藥物來阻斷這種關鍵的癌癥促進物(即mTORC1)奠定基礎。相關研究結果于20171213日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40”。
這種利用cryo-EM新獲得的mTORC1結構展示了所有的這些組分(如mTORC1RHEB/ PRAS40RAPTOR)如何結合在一起,包括mTORC1酶是如何被激活的。
論文第一作者、Pavletich實驗室高級研究員Haijuan Yang博士說,“我們發現RHEB會導致mTORC1復合物發生重大的構象變化。RHEB的結合會產生一種新的界面(當這種結合不存在時,這種界面是不存在的),隨后讓mTORC1激酶結構域發生扭曲,從而讓它進入活性構象。”
最后,這些研究人員展示了這種蛋白中發生的常見的癌癥相關突變如何有效地讓它處于永久的活性狀態。
解析出mTORC1的結構僅是Pavletich團隊解析出的一系列蛋白結構的最新一個。在二十世紀九十年代,他們揭示出蛋白p53(一種在癌癥中最為常見的發生突變的蛋白)的結構。在二十一世紀初期,他們解析出蛋白BRCA2(一種參與DNA修復的腫瘤抑制蛋白)的結構。當BRCA2發生突變時,這種蛋白與乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的遺傳易感性相關聯。

參考資料:
Haijuan Yang, Xiaolu Jiang, Buren Li et al. Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40. Nature, Published online: 13 December 2017, doi:10.1038/nature25023

 

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